В 1812 году в одном доме с Народным училищем, располагавшимся в доме бывшего подполковника Таврической областной прокуратуры Д. Лесли, профессором О. П. Дегуровым на собственные средства, была открыта первая в Крыму гимназия. Обучение в ней первоначально было 3-хлассным. Через некоторое время по распоряжению губернатора А. М. Бороздина для гимназии был приобретён дом у княгини Горчаковой. В 1841 году гимназия переехала в каменное двухэтажное здание по Екатерининской улице — бывший особняк генерал-майора Ревелиоти был специально куплен для неё казной.
Первым директором гимназии был Ф. П. Заставский. После него, с 1865 по 1869 годы, гимназию возглавлял Е. Л. Марков — весьма известный в Крыму человек, этнограф, краевед, писатель, автор «Очерков о Крыме». 15 сентября 1875 года — министр народного просвещения, граф Д. А. Толстой отметил гимназию как одно из лучших учебных заведений Одесского учебного округа. В 1877 году гимназией руководил К. А. Пятницкий. В 1879 году директором был назначен Г. И. Тимошевский, состоявший членом-корреспондентом Императорского московского археологического общества. Он организовал и возглавил созданный в гимназии археологический кружок, при котором был открыт музей для сохранения археологических находок. В августе 1886 года начали проводиться массовые учебные экскурсии учеников старших классов гимназии; роль экскурсоводов выполняли, в основном, преподаватели гимназии А. И. Маркевич, преподаватель истории и географии Ф. Ф. Лашков , Х. П. Ящуржинский. Во время проведения экскурсий преподавателями и гимназистами делались сообщения; содержащиеся в них материалы были посвящены различным аспектам крымоведения, но особое внимание уделено вопросам истории, археологии и этнографии Крыма. Напечатанные в 1888—1890 годах отчёты об этих экскурсиях стали ценными краеведческими сборниками. Учащиеся гимназии в свободное от обязательных занятий время занимались не только историей и археологией; в гимназии были свой струнный оркестр и хор, постоянно устраивались литературно-музыкальные вечера, на которые приглашались все желающие жители Симферополя.
Более 25 лет, с 1 июля 1883 года, учителем русского языка и словесности работал в гимназии А. И. Маркевич; 20 лет преподавал исследователь древностей Крыма, караимский ученый-просветитель И. И. Казас; здесь преподавали И. П. Деркачев — украинский писатель, автор многих учебников и книг для детей, в том числе «Украинской грамматики для начального обучения»; Д. И. Менделеев (1855). Доктором гимназии был один из образованнейших и интереснейших людей Симферополя — Н. В. Плешков.
В годы Крымской войны в здании гимназии размещался военный госпиталь, в котором работал выдающийся хирург Н. И. Пирогов.
В годы Гражданской войны в гимназических классах снова разместился госпиталь, а затем штаб 9-го полка 3-й Крымской дивизии.
В 1920-х годах гимназия была преобразована в общеобразовательную среднюю школу № 1.
Евгений Вульф — ботаник, географ
Исмаил Гаспринский (1861—1862) — редактор-издатель газеты «Переводчик—Терджиман», один из основоположников джадидизма
Генрих Графтио — русский инженер-энергетик, академик АН СССР (1932)
Николай Державин (с отличием) — филолог
Ананий Зайончковский — польский востоковед
Адольф Иоффе — советский дипломат
Игорь Курчатов — советский физик
Александр Лаппо-Данилевский — российский историк, академик (1905).
Лазарь Личкус — врач, профессор Ленинградского медицинского института
Дмитрий Овсянико-Куликовский — русский и украинский литературовед и лингвист
Николай Папалекси — радиофизик, основоположник советской радиоастрономии
Александр Спендиаров — армянский дирижёр и композитор
Александр Стевен (с отличием) — член Государственного Совета
Гавриил Тихов — астроном.